Kenyan PhD student from SAJOREC participated in the development of drug candidates with anti-pruritic function

Itching, also known as pruritus, is the most frequent skin disease. It has a significant impact on people's mental health and social life. Repeated scratching by patients who suffer from itching will lead to the release of itching factors and to the aggravation of skin lesions, thereby seriously affecting the patients' mental health and quality of life. The etiology of pruritus is extremely complex, involving hematologic malignancy, renal failure, endocrine and metabolic changes, and other internal factors, as well as environmental factors such as constantly changing humidity and occasional chemical stimulation. Given the complexity of the causes of itching, developing safe and effective drugs to treat it is extremely difficult.

Recently, a selective TRPV3 antagonist has been identified by Ren Lai’s research group from Sino-Africa Joint Research Center, Kunming Institute of Zoology, Chinese Academy of Sciences. The research results were published in the British Journal of Pharmacology under the title 'A plant-derived TRPV3 inhibit or suppressing pain and itch'. (2021, 178(7):1669-1683), and has been applied for invention patent protection. Peter Muiruri Kamau, a PhD student from Kenya, is co-first author of the paper.

The transient receptor potential vanilloid 3 (TRPV3) channel is a promising target for treating pruritus. FlexStation and calcium fluorescence imaging were conducted to track the functional compounds. Whole-cell patch clamp was used torecord itch-related ion channel currents. Homologous recombination and site-directed mutagenesis were employed to construct TRPV3 channel chimeras and point mutations in order to explore the pharmacological mechanism. Mouse models were used for in vivo anti-pruritus assays. An acridone alkaloid (citrusinine-II) was purified and characterized from Atalantia monophylla. Citrusinine-II directly interacts with Y564 within the S4 helix of TRPV3 to selectively inhibit the channel with a half maximal inhibitory concentration (IC50) of 12.43 μM. Citrusinine-II showed potential efficacy to alleviate both chronic and acute itch. Intradermal administration of citrusinine-II (143ng/skin site) almost inhibited itching completely. It also showed significant analgesic effects. Little side effects of the compound have been observed. By acting as a selective and potent inhibitor of TRPV3 channel, citrusinine-II showed valuable therapeutic effects in pruritus animal models and is a promising candidate drug and/or lead molecule for the development of anti-pruritus drugs.

Un doctorant kenyan de SAJOREC a participé au développement de candidats médicaments ayant des fonctions antiprurigineuses et analgésiques

Les démangeaisons, également appelées prurit, sont la maladie cutanée la plus fréquente. Cela a un impact significatif sur la santé mentale et la vie sociale des gens. Les grattages répétés par les patients qui souffrent de démangeaisons conduiront à la libération de facteurs de démangeaisons et à l'aggravation des lésions cutanées, affectant ainsi gravement la santé mentale et la qualité de vie des patients. L'étiologie du prurit est extrêmement complexe, impliquant une malignité hématologique, une insuffisance rénale, des changements endocriniens et métaboliques et d'autres facteurs internes, ainsi que des facteurs environnementaux tels qu'une humidité en constante évolution et une stimulation chimique occasionnelle. Compte tenu de la complexité des causes des démangeaisons, il est extrêmement difficile de développer des médicaments sûrs et efficaces pour les traiter.

Récemment, un antagoniste sélectif de TRPV3 a été identifié par le groupe de recherche de Ren Lai du Centre Commun de Recherche Sino-Africain, Institut de Zoologie de Kunming, Académie Chinoise des Sciences. Les résultats de la recherche ont été publiés dans le British Journal of Pharmacology sous le titre «Un TRPV3 d'origine végétale inhibe ou supprime la douleur et les démangeaisons». (2021, 178 (7): 1669-1683) et a fait l'objet d'une demande de protection par brevet d'invention. Peter Muiruri Kamau, un étudiant en doctorat du Kenya, est co-auteur principal de l'article.

Le canal du potentiel de récepteur transitoire vanilloïde 3 (TRPV3) est une cible prometteuse pour le traitement du prurit. L'imagerie par fluorescence FlexStation et calcium a été réalisée pour suivre les composés fonctionnels. Un patch clamp à cellules entières a été utilisé pour enregistrer les courants des canaux ioniques liés aux démangeaisons. La recombinaison homologue et la mutagenèse dirigée ont été utilisées pour construire des chimères de canal TRPV3 et des mutations ponctuelles afin d'explorer le mécanisme pharmacologique. Des modèles de souris ont été utilisés pour des tests anti-prurit in vivo. Un alcaloïde acridone (citrusinine-II) a été purifié et caractérisé à partir d'Atalantia monophylla. La citrusinine-II interagit directement avec Y564 dans l'hélice S4 de TRPV3 pour inhiber sélectivement le canal avec une concentration inhibitrice demi-maximale (IC50) de 12,43 μM. Citrusinine-II a montré une efficacité potentielle pour soulager les démangeaisons chroniques et aiguës. L'administration intradermique de citrusinine-II (143 ng / site cutané) a presque complètement inhibé les démangeaisons. Il a également montré des effets analgésiques significatifs. Peu d'effets secondaires du composé ont été observés. En agissant comme un inhibiteur sélectif et puissant du canal TRPV3, la citrusinine-II a montré des effets thérapeutiques précieux dans des modèles animaux de prurit et est un médicament candidat prometteur et / ou une molécule principal pour le développement de médicaments anti-prurit.